Klinische Studie / klinische Prüfung
Glossar | K: Klinische Studie
Klinische Studie / klinische Prüfung
Als klinische Studie oder klinische Prüfung bezeichnet man systematische Experimente oder Beobachtungen in der klinischen Forschung, die Erkenntnisse und Daten in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels oder Medizinproduktes liefern. Dabei kann es sich um neue Wirkstoffe oder Medizinprodukte ebenso wie um bereits zugelassene handeln, die weiter untersucht werden sollen.
Klinische Studien stehen am Ende der Entwicklung von Arzneimitteln oder Medizinprodukten. Insbesondere im Falle von neuen Arzneimitteln ist der Entwicklungszyklus sehr aufwendig; durchschnittlich müssen ca. 5.000 bis 10.000 Substanzen untersucht werden, bis sich aus diesen ein neuer therapeutischer Wirkstoff identifizieren lässt. Hierfür wird zunächst die sogenannte Präklinik durchgeführt, in der unvertretbare Wirkungen ausgeschlossen werden sollen. Klinische Studien mit Arzneimitteln werden dann je nach dem aktuellen Entwicklungsstand eines Medikaments in unterschiedlichen Phasen durchgeführt, von Phase 0 (nicht gesetzlich vorgeschrieben, erste Daten über Pharmakokinetik und Pharmakodynamik anhand subtherapeutischer Dosen) über Phase I (erste Einschätzung der Sicherheit), Phase II (Untersuchung von Sicherheit und Wirksamkeit), Phase III (Etablierung der Sicherheit und Wirksamkeit im therapeutischen Dosisbereich, nach dem Abschluss der erforderlichen Phase III-Studien erfolgt die Zulassung, wobei die noch laufenden Phase III-Studien dann in Phase IIIb-Studien umgewandelt werden) und Phase IV (Anwendungsbeobachtung nach Zulassung).
Die Planung einer klinischen Studie obliegt dem Sponsor (Auftraggeber), der in Zusammenarbeit mit Experten Informationen darüber zusammenträgt, ob und welche etablierten Behandlungen für eine bestimmte Erkrankung existieren. Der Sponsor muss auch dafür Sorge tragen, dass ein Studienprotokoll (Prüfplan) erstellt wird, welches alle Merkmale der Studie verbindlich festschreibt, darunter etwa die Einschlusskriterien (nach denen Teilnehmer in die Studie eingeschlossen werden dürfen) und die Ausschlusskriterien (nach denen Teilnehmer auf keinen Fall in die Studie eingeschlossen werden dürfen). Neben dem Studienprotokoll müssen etliche weitere Dokumente erstellt und der zuständigen Ethik-Kommission zur Begutachtung vorgelegt werden. Das Verfahren der Dokumentenerstellung bezeichnet man als Medical Writing.
Weitere Voraussetzungen für eine klinische Studie sind unter anderem die Durchführung einer Risiko-Nutzen-Bewertung und im Falle von Arzneimitteln die Durchführung einer pharmakologisch-toxikologischen Bewertung. Darüber hinaus darf eine klinische Studie mit Arzneimitten am Menschen nur begonnen werden, wenn Voraussetzungen nach §42 des Arzneimittelgesetzes (AMG) erfüllt sind, insbesondere muss die zuständige Ethik-Kommission diese zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese genehmigt haben. Mit der klinischen Prüfung eines Medizinproduktes wiederum darf in Deutschland erst begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 22 Medizinproduktegesetz (MPG) zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des § 22a Medizinproduktegesetz genehmigt hat. Jedoch hat die zuständige Bundesoberbehörde die Möglichkeit, bei Medizinprodukten mit geringem Sicherheitsrisiko von einer Genehmigung abzusehen. Schließlich muss jede in Europa stattfindende Studie mit Arzneimitteln vor Beginn in der EudraCT-Datenbank bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) registriert worden sein und eine sogenannte EudraCT-Nummer in dieser Datenbank zugeteilt bekommen haben. In allen klinischen Studien ist die Einhaltung der Richtlinien zur Guten Klinischen Praxis (GCP, Good Clinical Practice) nach Maßgabe des Artikels 1 Abs. 3 der Richtlinie 2001/20/EG zwingend.
Es wird zwischen verschiedenen Arten von klinischen Studien unterschieden, die umfassendste Unterteilung ist die in Interventionsstudien und Nicht-interventionelle Studien.
Zu den Interventionsstudien zählen:
- randomisierte kontrollierte Studien
- adaptive klinische Studien
- nichtrandomisierte klinische Studien (Quasi-Experimente)
Zu den nichtinterventionellen Studien (Beobachtungsstudien) zählen:
- deskriptive Studien (Fallberichte, Fallserien, Populationsstudien)
- analytische Studien (Kohortenstudien, Fallkontrollstudien, Querschnittstudien)
Bei einer Interventionsstudie (der Begriff leitet sich ab vom lateinischen von lateinisch intervenire = dazwischenschreiten) wird gemäß dem Studienprotokoll (Prüfplan) eine bestimmte Behandlung in einer bestimmten Art und Weise durchgeführt, um deren kausalen Einfluss auf einen definierten Endpunkt zu überprüfen. Klinische Studien mit Arzneimitteln sind häufig kontrollierte Studien (das bedeutet, die Ergebnisse einer mit dem Prüfpräparat behandelten Gruppe werden mit einer Kontrollgruppe verglichen, die eine andere Behandlung oder lediglich ein Placebo erhalten hat). Die methodisch robusteste Form einer klinischen Studie ist die randomisierte kontrollierte Studie, denn nur deren striktes experimentelles Design ermöglicht die gut abgesicherte Herstellung kausaler Zusammenhänge zwischen Intervention (Behandlung) und Behandlungsergebnis. Die randomisierte kontrollierte Studie gilt daher als „Goldstandard“ in der klinischen Forschung.
Im Gegensatz dazu wird bei einer Nicht-interventionellen Studie bzw. Beobachtungsstudie keine direkt im Zusammenhang mit der Studie stehende gezielte Steuerung der durchgeführten Behandlung vorgenommen. Stattdessen obliegt die Entscheidung über die Behandlung des einzelnen Patienten dem Arzt, und es wird lediglich der Verlauf der Erkrankung beobachtet. Zwar kann auch in Beobachtungsstudien ein Vergleich zwischen mehreren Therapien vorgenommen werden, aufgrund der fehlenden experimentellen Kontrolle möglicher Einflussfaktoren ist die statistische Robustheit jedoch eher gering und kausale Aussagen sind nur sehr eingeschränkt möglich. Dementsprechend eignen sich Beobachtungsstudien vorwiegend für deskriptive Zwecke.
Idealerweise erfolgt die Zuteilung von Studienteilnehmern zu Experimental- und Kontrollgruppen in Interventionsstudien randomisiert, also nach dem Zufallsprinzip, um nicht kontrollierbare Einflussgrößen wie genetische Faktoren oder komorbide Erkrankungen möglichst gleichmäßig zu verteilen bzw. das Risiko einer statistischen Verzerrung (Bias) zu minimieren.
Auch eine Verblindung verbessert die statistische Robustheit einer Studie. Man unterscheidet zwischen Einfachverblindung bzw. Einfachblindstudien (die behandelten Studienteilnehmer wissen nicht, welche Behandlung bzw. ob sie nur ein Placebo erhalten haben), Doppelverblindung (weder die Studienteilnehmer noch die untersuchenden Ärzte wissen, welche Behandlung ein gegebener Studienteilnehmer erhalten hat oder ob diesem nur ein Placebo verabreicht wurde) und Dreifachverbliindung bzw. Dreifachblindstudien (weder Studienteilnehmer noch Ärzte noch die an der Datenauswertung beteiligten Personen wissen, welche Behandlung ein gegebener Studienteilnehmer erhalten hat oder ob diesem nur ein Placebo verabreicht wurde). Es ist aus methodischer Sicht empfehlenswert, stets die maximal mögliche Verblindung vorzunehmen. Auch die Verblindung minimiert den Einfluss bestimmter Formen statistischer Verzerrrungen, darunter etwa Erwartungshaltungen auf Seiten der Studienteilnehmer, der Ärzte oder weiterer an der Studie beteiligter Parteien.
Weiterhin ist möglichst gute vorgreifende Fallzahlplanung unerlässlich, um einerseits einen vorhandenen Therapieeffekt auch als solchen zu erkennen (das heißt, ihn in einer statistisch signifikanten Ausprägung zu identifizieren), und andererseits nicht mehr Studienteilnehmer als nötig dem Aufwand und dem Risiko einer Studienteilnahme auszusetzen.
Besonders relevant ist darüber hinaus die Durchführung von hinreichendem Monitoring, also der Überwachung einer protokollkonformen Durchführung der Studie.
Zur schnellen Einschätzung der methodischen Qualität einer Studie existieren spezielle Skalen wie die Jadad-Skala (Oxford-Skala).
Nach dem Abschluss einer klinischen Prüfung sind pharmazeutische Unternehmer und Sponsoren klinischer Prüfungen laut dem deutschen Arzneimittelgesetz (§42b) verpflichtet, Ergebnisberichte zu diesen klinischen Prüfungen zu veröffentlichen. Solche Ergebnisberichte werden wegen der hohen inhaltlichen Anforderungen in der Regel von spezialisierten Medical Writern verfasst.
Weiterführende Links:
Richtlinie 2001/20/EG (Volltext): https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L0020:20090807:DE:PDF
Definition einer klinischen Studien bzw. klinischen Prüfung in §4 Absatz 23 des deutschen Arzneimittelgesetzes: https://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/__4.html
Übersichtsseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte zu klinischen Studien mit Arzneimitteln: https://www.bfarm.de/DE/Buerger/Arzneimittel/Arzneimittelentwicklung/_node.html
Übersichtsseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte zu Ergebnisberichten über klinische Studien mit Arzneimitteln: https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Folgeverfahren/Ergebnisberichte_nach_42b_AMG/_node.html
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